WWW.DISS.SELUK.RU

БЕСПЛАТНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА
(Авторефераты, диссертации, методички, учебные программы, монографии)

 

На правах рукописи

МАЛЬШАКОВА Марина Вячеславовна

СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКАЯ МОДИФИКАЦИЯ АМИНО- И ГИДРОКСИХЛОРИНОВ

02.00.03 "Органическая химия"

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Иваново – 2006 2

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования “Сыктывкарский государственный университет”

Научный руководитель: кандидат химических наук, старший научный сотрудник Белых Дмитрий Владимирович

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Защита состоится г. в часов на заседании диссертационного совета Д 212.063.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования ”Ивановский государственный химико-технологический университет” по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования ”Ивановский государственный химико-технологический университет” по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 10.

Автореферат разослан " 2006 г.

"

Ученый секретарь диссертационного совета Хелевина О.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Природные и синтетические порфирины и их аналоги находят применение в самых разных областях науки и техники. Из-за высокой стоимости и относительно низкой стабильности природные порфирины, в частности, хлорофиллы и их производные используются главным образом для синтеза биологически активных веществ и медицинских препаратов. Основные направления применения производных хлорофилла в медицине – онкология и гематология. В настоящее время ряд производных хлорофилла (а) активно исследуются в качестве фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний.

Некоторые из этих веществ (хлорин е6) уже используются в клинической практике как действующие вещества медицинских препаратов. Хлорины, содержащие карборановые фрагменты, считаются перспективными препаратами для борнейтронзахватной терапии (Б-НЗТ) онкологических заболеваний, причем сочетание в одной молекуле хлоринового и карборанового фрагментов позволяет применять Б-НЗТ совместно с ФДТ (так называемые «двойные» или «бинарные» стратегии терапии). Высокая тропность производных хлорофилла к злокачественным новообразованиям позволяет рассматривать их как основу противоопухолевых препаратов с любым механизмом действия (ингибирование МЛУ, цитостатическое действие и т.п.). Присоединение к молекуле природного хлорина соответствующего фармакофора может дать соединение направленного действия, избирательно поражающее злокачественное новообразование. Кроме того, сочетание в одной молекуле двух и более фармакофоров может привести к усилению уже известных активностей вещества и возникновению новых. Спектральные характеристики природных хлоринов и их низкая темновая токсичность позволяют считать эти соединения так же потенциальными ФС для фотодинамической стерилизации донорской крови.

Кроме того, природные хлорины зачастую являются практически безальтернативными исходными соединениями для синтеза несимметричных хлоринов и порфиринов: синтез таких соединений, исходя из пиррола и его производных, зачастую более сложен, чем получение таких соединений из хлорофилла и его ближайших производных.

Таким образом, изучение химических превращений природных хлоринов и разработка методов введения в их молекулы фармакофорных групп и фрагментов биологически активных соединений представляет интерес, как с точки зрения фундаментальной науки, так и с практической точки зрения.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы является разработка методов введения на периферию хлоринового макроцикла фрагментов биологически активных молекул, фармакофорных групп и других заместителей.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

-синтез амидных производных хлорина е6, содержащих амино- и гидрокси-группы;

-изучение этилендиамином с целью синтеза ди- и три-аминохлоринов;

-синтез фрагменты биологически активных молекул и другие заместители с использованием реакций гидроксильных и амино-групп полученных производных хлорина е6.

Научная новизна работы. С высокими выходами синтезированы амидные производные хлорина е6, содержащие в молекуле одну, две и три амино-группы, а так же хлорины, содержащие амино-группы, присоединенные к хлориновому циклу мостиками различной длины. На примере синтеза ряда полифункциональных хлоринов показана возможность использования реакций алкилирования и ацетилирования периферических гидроксильных и амино-групп амидных производных хлорина е6 для введения дополнительных заместителей на периферию хлоринового цикла. Варьирование длины спейсера, присоединяющего амино-группу, позволяет регулировать расстояние, на котором располагается вводимый на периферию хлоринового цикла фрагмент.

В результате впервые синтезированы хлорины, содержащие на периферии хлоринового цикла один или два фрагмента дитерпеноида изостевиола. Получены новые производные хлорина е 6, содержащие в молекуле карборановый фрагмент. Осуществлено введение на периферию хлоринового макроцикла присоединенной гибкими длинными спейсерами винильной группы. Предложенный в настоящей работе подход к введению дополнительных заместителей на периферию хлоринового цикла может быть распространен на синтез других полифункциональных хлоринов.

Практическая значимость. Синтезированные соединения являются потенциальными ФС для терапии онкологических и вирусных заболеваний (хлорины, содержащие на периферии хлоринового цикла один или два фрагмента дитерпеноида изостевиола); препаратами для совместного применения ФДТ и Б-НЗТ злокачественных новообразований (производные хлорина е6, содержащие карборановый фрагмент); мономерами для синтеза полимерных ФС для фотодинамической стерилизации крови (хлорины, содержащие на периферии макроцикла винильную группу, присоединенную мостиками различной длины).

Апробация работы и публикации. Основные материалы работы докладывлись и обсуждались на 3 Всероссийских конференциях:

Санкт-Петербург, (2005); Казань (2005); Сыктывкар, (2006). По материалам диссертации опубликовано 2 статьи и тезисы 5 докладов на Всероссийских конференциях. Получено положительное решение на патент.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на стр., содержит таблицы, рисунков и состоит из введения, 3-х глав, выводов и списка литературы из наименований.

В литературном обзоре рассмотрены методы введения амино- и гидрокси-групп на периферию хлоринового цикла и использование реакций введенных амино- и гидрокси-групп для дальнейшей химической модификации природных хлоринов. Анализ имеющихся литературных данных позволяет заключить, что одним из самых простых способов введения гидроксильной и амино-группы на периферию хлоринового цикла является реакция раскрытия экзоцикла метилфеофорбида (а) и его аналогов под действием амино-спиртов и диаминов соответственно. В то же время, дальнейшая химическая модификация с использованием реакций гидроксильных и амино-групп получаемых таким образом 13-амидов хлорина е6 в литературе не описана. Синтез хлоринов с двумя и тремя гидроксильными группами может быть осуществлен амидированием сложноэфирных групп хлорина е6 13-N-(2-гидроксиэтил)-амида 15,17-диметилового эфира при действии чистого этаноламина, причем реакция протекает в мягких условиях с высоким выходом ди- и три-аминохлоринов и не требует предварительной активации исходного соединения. Несмотря на то, что этот подход, по-видимому, ограничен и может быть использован только в случае простых аминов, жидких при обычных условиях, простота исполнения реакции, регио-селективность и высокие выходы являются его важными преимуществами. На основе анализа литературных данных определены цель и задачи исследования.

2.1. Синтез амино- и гидроксихлоринов Исходя из метилфеофорбида (а) (1) синтезирован ряд амино- и гидрокси-хлоринов.

NH N NH N

Взаимодействие с этаноламином для получения соответствующего амида проводилось согласно литературной методике, спектральные характеристики совпадают с описанными в литературе. Аминохлорины с амино-группами, присоединенными спейсерами различной длины получены при действии на метилфеофорбид (а) этилендиамина и гексаметилендиамина, изменения, происходящие в спектральных характеристиках (ИК и ЯМР) аналогичны описанным в литературе.

Изучено взаимодействие (1) с этилендиамином. Показано, что при действии чистого этилендиамина на амид (3) происходит амидирование его сложноэфирных групп, причем сначала в реакцию вступает сложноэфирная группа заместителя в положении 17:

N HN N HN

N HN N HN

i: этилендиамин, CHCl3, 20 С, 3 ч; ii: этилендиамин, 20 С, 20 ч, без выделения исходного моноамида; iii: этилендиамин, 20 С, 40 ч.

Получение ди- и три-аминохлоринов (5) и (6) может быть осуществлено с высокими выходами и без выделения промежуточных соединений. Показано, что в реакции амидирования этилендиамином большей реакционной способностью обладает сложноэфирная группа в положении 17, что совпадает с литературными данными по реакциям амидирования этаноламином и кислотно-катализируемого гидролиза сложноэфирных групп аналогичных амидных производных хлорина е6.

Более высокую реакционную способность сложноэфирной группы в положении 17 можно объяснить ее меньшей стерической затрудненностью.

Ввиду не очень хорошей растворимости синтезированного триаминохлорина (6) в органических растворителях, подтверждение его строения при помощи ПМР-спектроскопии оказалось затруднительным.

Поэтому был получен его триацетат (7), структура которого была установлена при помощи ИК- и ПМР-спектроскопии.

NH N NH N

N HN N HN

Рис. 3. Синтез триацетата триаминохлорина (7).

2.2. Химическая модификация амино- и гидрокси-производных хлорина е6 с использованием реакций амино- и гидрокси-групп 2.2.1. Алкилирование амино- и гидрокси-групп производных соответствующим N-бензильным производным:

Рис. 4. Синтез N-бензильных производных хлорина е Рис. 5. Спектры ПМР хлорина е6 13-N-(6-аминогексил)-амида-15,17диметилового эфира (4) – (А) и хлорина е6 13-N-(6-(N-бензил) аминогексил)-амида-15,17-диметилового эфира (9) – (В), (область 6.8-10. Алкилирование аминогруппы одного из полученных аминопроизводных хлорина е6 позволяет получить хлорины с удаленной от макроцикла винильной группой:

Рис. 6. Синтез хлорина е6 13-N-(2-(N-аллил) аминоэтил)-амида-15,17диметилового эфира (10) Наилучший выход (30%) был достигнут при использовании в качестве алкилирующего агента бромистого аллила (реакция проводилась при кипячении в ТГФ в присутствии ацетата натрия).

Дополнительная винильная группа может быть введена в одну стадию при действии на метилфеофобид (а) аллиламина:

NH N NH N

N HN N HN

Рис. 7. Синтез хлорина е6 13-N-аллиламида-15,17-диметилового Однако, несмотря на высокий выход продукта реакции (90%), мостик, соединяющий винильную группу с макроциклом, в этом соединении заметно короче.

Винильную группу на более длинном мостике можно ввести на периферию хлоринового макроцикла с хорошим выходом (72%) действием аллиламина на пирофеофорбид (а) с использованием дитретбутилпирокарбоната:

NH N NH N

N HN N HN

(А) (В) Полученные хлорины с винильной группой могут быть использованы в качестве мономеров для получения хлоринсодержащих полимеров путем сополимеризации.

Реакция алкилирования амино- и гидрокси-групп была использована так же для введения на периферию хлоринового цикла карборанового фрагмента. В качестве алкилирующего агента использовался соответствующий карборанилтрифлат:

Как и следовало ожидать, наилучшие результаты были получены при алкилировании амино-группы. Полученное при этом соединение (15) проходило испытания на цитотоксичность и исследование фармакинетики и распределение между опухолью и здоровой тканью.

Исследования показали, что борированный хлорин обладает фотоактивными свойствами и проведение работ, направленных на создание борсодержащих хлоринов перспективно.

Деборирование карборанового фрагмента позволяет повысить гидрофильность карборанил-хлоринов. Нами было исследовано деборирование при использовании теттрабутиламмоннийфторида двухводного ((C4H9)4NF2H2O). Реакция проводилась при кипячении в ТГФ. Данный способ деборирования оказался неудачным ввиду образования большого количества примесных веществ, строение которых установить не удалось. Успешной оказалась попытка деборирования при использовании пиперидина в абсолютном бензоле при комнатной температуре. Этот способ оказался более селективным и выход основного продукта реакции (16) составил 60 %.

NH N NH N

N HN N HN

Рис. 11. Синтез хлорина е6 13-N-(2-(N-о-метил-нидо-карборанил) аминоэтил)-амида-15,17-диметилового эфира (16) 2.2.2. Ацетилирование амино- и гидрокси-групп производных Для введения на периферию хлоринового цикла фрагмента изостевиола была использована реакция ацетилирования. Мы предполагаем, что введение на периферию хлоринового цикла дитерпеноида изостевиола, проникающего в мембраны клеток и проявляющего разноплановую биологическую активность (антигипертензивный эффект, ингибирование окислительного фосфорилирования, снижение АТФ-активности некоторых фосфотаз и оксидаз) может привести к соединениям, обладающим новыми, полезными свойствами, например, увеличить способность хлорина к взаимодействию с клеточными мембранами.

В качестве ацетилирующего агента был использован хлорангидрид изостевиола:

CO2CH Рис. 12. Схема ацетилирования гидрокси- и аминохлоринов Как и в случае реакции алкилирования, наилучших результатов удалось достичь при ацетилировании амино-группы (см. табл.).

Введенный изостевиольный фрагмент может быть подвергнут дальнейшим химическим превращениям. Так, с использованием реакции кето-группы изостевиольного фрагмента нами был получен ряд иминных производных:

NH N NH N

N HN N HN

NH2NHC(S)NH2 NH2NHC(S)NH2*HCl, Py, кипячение 1 ч.

Рис. 13. Синтез иминных производных изостевиолхлоринов Использование в качестве субстрата для ацетилирования диаминохлорина и двукратного избытка хлорангидрида изостевиола позволяет получить хлорины с двумя дитерпеноидными фрагментами:

NH N C NH N

N HN N HN

Рис. 14. Схема ацетилирования диаминохлорина (5) хлорангидридом Рис. 15. Спектры ПМР хлорина е6 13,17-N,N-(2-аминоэтил)диамида-15-метилового эфира (5) – (А) и хлорина е6 13,17-N,N-(2N,N-диизостевиол) аминоэтил)-диамида-15-метилового эфира

ВЫВОДЫ

1. С целью введения в молекулу хлорина дополнительной реакционно-способной функциональной группы проведено взаимодействие этилендиамина и гексаметилендиамина с метилфеофорбидом (а). В результате с высоким выходом синтезированы амидные производные хлорина е6, содержащие в молекуле амино-группы, присоединенные к хлориновому циклу мостиками различной длины.

2. С целью синтеза хлоринов с несколькими амино-группами изучено взаимодействие метилфеофорбида (а) с этилендиамином.

Показано, что при действии на метилфеофорбид (а) чистого этилендиамина происходит не только раскрытие экзоцикла, но и амидирование сложноэфирных групп образующегося амида хлорина е6, причем в реакцию сначала вступает сложноэфирная группа в положении 17. Более высокую реакционную способность сложноэфирной группы в положении 17 можно объяснить ее меньшей стерической затрудненностью. В результате предложен простой способ синтеза амидных производных хлорина е6, содержащих в молекуле две и три амино-группы: ди- и три-аминохлорины могут быть получены с высоким выходом действием чистого этилендиамина на метилфеофорбид (а) без выделения промежуточных соединений.

3. Впервые синтезированы хлорины, содержащие на периферии хлоринового цикла один или два фрагмента биологически активного дитерпеноида изостевиола, присоединенных к макроциклу мостиками различной длины. Введение изостевиольного фрагмента было осуществлено при помощи реакции ацетилирования амино- и гидрокси-групп полученных в ходе настоящей работы производных хлорина е6 хлорангидридом изостевиола. Показана возможность дальнейшей модификации изостевиольного фрагмента, присоединенного к хлориновому макроциклу.

4. Синтезированы новые хлорины, содержащие винильную группу, удаленную от макроцикла мостиками различной длины. Полученные хлорины могут быть использованы в качестве мономеров для получения полимерных ФС для фотодинамической стерилизации крови.

5. Синтезированы новые производные хлорина е6, содержащие в молекуле карборановый фрагмент. В настоящее время проводится изучение биологической активности одного из полученных карборанил-хлоринов.

Основное содержание работы

изложено в следующих 1. Мальшакова М.В., Белых Д.В.. Синтез хлоринов, содержащих аминогруппы. // Тезисы докладов VI школы-конференции молодых ученых стран СНГ по химии порфиринов и родственных соединений.

г. Санкт-Петербург – 2005. - С. 65-66.

2. Мальшакова М.В., Белых Д.В., Кучин А.В.. Синтез и модификация производных хлорофилла, содержащих аминогруппу. // Тезисы докладов VIII школы-конференции по органической химии. г. Казань – 2005. - С. 393.

3. Мальшакова М.В., Белых Д.В., Корочкина М.Г., Катаев В.Е., Кучин А.В.. Синтез коньюгатов на основе хлориновых и изостевиольных строительных блоков. // Тезисы докладов IV всероссийской научной конференции по химии и технологии растительных веществ. г.

Сыктывкар – 2006. - С. 118.

4. Мальшакова М.В., Белых Д.В., Кучин А.В.. Синтез аминохлоринов и алкилирование их амино-групп аллильными и бензильными галогенидами. // Тезисы докладов IV всероссийской научной конференции по химии и технологии растительных веществ.

г. Сыктывкар – 2006. - С. 119.

5. Мальшакова М.В., Белых Д.В., Ольшевская В.А., Петровский П.В., Калинин В.Н., Штиль А.А., Кучин А.В.. Синтез новых карборановых производных хлорина е6. // Тезисы докладов IV всероссийской научной конференции по химии и технологии растительных веществ. г. Сыктывкар – 2006. - С. 120.

6. Мальшакова М.В., Белых Д.В.. Синтез амидов хлорина е 6, содержащих аминогруппу. // Труды Коми научного центра УрО РАН, № 176. Химия и технология растительных веществ. г. Сыктывкар – 2005. - С. 60-74.

7. Кучин А.В., Ольшевская В.А., Мальшакова М.В., Белых Д.В., Петровский П.В., Иванов О.Г., Штиль А.А., Калинин В.Н. // Доклады Академии Наук. – 2006. - Т. 409, № 4. - С. 493-496.

8. Белых Д.В., Мальшакова М.В., Кучин А.В.. Способ синтеза ди- и три-аминохлоринов. // Патент на изобретение № 024009, заявка № 2006122108, зарегистрировано в Федеральном государственном учреждении «Федеральный институт промышленной собственности Федеральной службы по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам» (ФГУ ФИПС) (РОСПАТЕНТ) 20 июня 2006 г.



Похожие работы:

«Федосов Михаил Юрьевич КАТАКОМБНЫЕ КУЛЬТУРЫ ДОНЕЦКО-ДОНО-ВОЛЖСКОГО РЕГИОНА (ПО МАТЕРИАЛАМ ПОГРЕБАЛЬНЫХ ПАМЯТНИКОВ) 07.00.06. – археология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата исторических наук Санкт-Петербург 2012 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волгоградский государственный педагогический университет Научный руководитель – доктор исторических наук, профессор Кияшко Алексей...»

«Дергунова Елена Сергеевна НОВЫЕ МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ОСНОВАННЫЕ НА ИММУНОХИМИЧЕCКИХ РЕАКЦИЯХ НА ПОВЕРХНОСТИ ПЬЕЗОКВАРЦЕВЫХ СЕНСОРОВ 02.00.02 – аналитическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук Воронеж – 2007 2 Работа выполнена на кафедре химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Липецкий государственный технический университет Научный руководитель :...»

«СИЛАЙЧЕВ Павел Александрович ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ОТРАСЛЕВОЙ ПОДГОТОВКИ В ПРОФЕССИОНАЛЬНО -ПЕДАГОГИЧЕСКОМ ОБРАЗОВАНИИ 13.00.08 – теория и методика профессионального образования Автореферат диссертации на соискание у ченой степени доктора педагогических наук Москва 2006 Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учре ждении высшего профессионального образования Московский государственный а гроинженерный университет имени В.П. Горячкина Научный...»

«Яблоков Александр Сергеевич ПОВЫШЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАБОТЫ ЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ УСТАНОВОК ПЛАВУЧИХ КРАНОВ ЗА СЧЕТ ПРИМЕНЕНИЯ ГИДРОТРАНСФОРМАТОРОВ В МЕХАНИЗМЕ ПОДЪЕМА Специальность 05.08.05 – Судовые энергетические установки и их элементы (главные и вспомогательные) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Нижний Новгород – 2011 Работа выполнена в Федеральном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Волжская...»

«Имшенник Екатерина Владимировна КАРТОГРАФИЧЕСКОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЗАГРЯЗНЕНИЯ 137Cs НАИБОЛЕЕ ПОСТРАДАВШИХ В РЕЗУЛЬТАТЕ АВАРИИ НА ЧАЭС РЕГИОНОВ РОССИИ Специальность 25.00.36 – Геоэкология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата географических наук Москва – 2011 Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении Институт глобального климата и экологии Федеральной службы по гидрометеорологии и мониторингу окружающей среды и Российской...»

«Цаплина Людмила Александровна КИНЕТИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ЦИКЛООКСИГЕНАЗНОЙ И ПЕРОКСИДАЗНОЙ РЕАКЦИЙ, КАТАЛИЗИРУЕМЫХ ПРОСТАГЛАНДИН-Н-СИНТАЗОЙ Специальность 03.00.02. - Биофизика АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук Москва – 2007 Работа выполнена на биологическом факультете и факультете биоинженерии и биоинформатики Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова. Научный руководитель : доктор химических наук, профессор...»

«Фаттахова Гульнара Рафгатовна ФОРМИРОВАНИЕ КОГНИТИВНЫХ СОСТАВЛЯЮЩИХ ПРАВОСОЗНАНИЯ СТУДЕНТОВ ПЕДАГОГИЧЕСКИХ ВУЗОВ Специальность – 19.00.07 – педагогическая психология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата психологических наук Уфа 2007 Работа выполнена на кафедре психологии развития ГОУ ВПО Башкирского государственного педагогического университета им. М. Акмуллы (г. Уфа) Научный руководитель – доктор психологических наук, профессор Сорокина Анна Ивановна...»

«УДК 800.863-053.2 801.24 ДОБРОВА Галина Радмировна ОНТОГЕНЕЗ ПЕРСОНАЛЬНОГО ДЕЙКСИСА (ЛИЧНЫЕ МЕСТОИМЕНИЯ И ТЕРМИНЫ РОДСТВА) Специальность 10.02.19 – теория языка Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора филологических наук Санкт-Петербург 2005 Работа выполнена на кафедре детской речи Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования Российский государственный педагогический университет им. А. И. Герцена Официальные оппоненты...»

«КОЛЕСНИКОВА Ирина Станиславовна РАДИАЦИОННО-ИНДУЦИРОВАННЫЙ ЭФФЕКТ СВИДЕТЕЛЯ В СОВМЕСТНОЙ КУЛЬТУРЕ ЛИМФОЦИТОВ РАЗНОПОЛЫХ ДОНОРОВ. 03.01.01 – радиобиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Москва-2012 2 Работа выполнена в лаборатории радиационной генетики Федерального государственного учреждения Российский научный центр радиологии и хирургических технологий Минздравсоцразвития (ФГУ РНЦ РХТ Минздравсоцразвития), г....»

«ПРИЩЕПИН БОРИС ИВАНОВИЧ РАЗРАБОТКА И АПРОБАЦИЯ МОДЕЛЕЙ СИСТЕМЫ ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ ПЕРСОНАЛА ЕС ОрВД РФ Специальность – 05.22.13. Навигация и управление воздушным движением АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Санкт-Петербург 2005 2 Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования СанктПетербургский государственный университет гражданской авиации на кафедре Организация...»

«ДУЙКО ВИКТОР ВАСИЛЬЕВИЧ ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ОРГАНИЗАЦИИ МЕДИКО-СОЦИАЛЬНОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ ЛЕПРОЙ В СОВРЕМЕННЫХ УСЛОВИЯХ 14.02.03. - общественное здоровье и здравоохранение 14.01.10. - кожные и венерические болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2013 Работа выполнена в ФГБУ НИИЛ Минздрава России и ФГБУ Национальный НИИ общественного здоровья РАМН Научные консультанты Линденбратен Александр Леонидович доктор медицинских...»

«Чжао Вэньцзе ОСОБЕННОСТИ ОРГАНИЗАЦИИ ТЕКСТА ГАЗЕТНОЙ ЗАМЕТКИ Специальность 10.02.01 - русский язык Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата филологических наук Москва 2007 Работа выполнена в Отделе корпусной лингвистики и лингвистической поэтики Института русского языка им. В.В. Виноградова РАН. Научный руководитель : доктор филологических наук Фатеева Наталья Александровна Официальные...»

«КОВТУНЕНКО Алексей Сергеевич ПРОМЕЖУТОЧНОЕ ПРОГРАММНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ РАСПРЕДЕЛЕННОЙ ОБРАБОТКИ ДАННЫХ НА ОСНОВЕ АГЕНТНОЙ ТЕХНОЛОГИИ Специальность 05.13.11 – Математическое и программное обеспечение вычислительных машин, комплексов и компьютерных сетей АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Уфа – 2013 Работа выполнена на кафедре информатики ФГБОУ ВПО Уфимский государственный авиационный технический университет Научный руководитель д-р техн....»

«Борников Александр Вячеславович Биологическая продуктивность березы повислой в градиенте загрязнений от Карабашского медеплавильного комбината 06.03.02 Лесоведение, лесоводство, лесоустройство и лесная таксация Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Екатеринбург – 2012 Электронный архив УГЛТУ Работа выполнена в ФГБОУ ВПО Уральский государственный лесотехнический университет Научный руководитель : доктор...»

«Филаретова Алла Николаевна ВОЗДЕЙСТВИЕ ПРОДУКТОВ СГОРАНИЯ ТВЕРДОГО РАКЕТНОГО ТОПЛИВА НА КОМПОНЕНТЫ ЮЖНО-ТАЕЖНЫХ ЭКОСИСТЕМ 25.00.36 – геоэкология (Науки о Земле) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата географических наук Москва – 2013 Работа выполнена на кафедре геохимии ландшафтов и географии почв географического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова кандидат биологических наук, доцент Научный руководитель : Кречетов...»

«ВОЛИК Андрей Александрович КОНТРОЛЬ И НОРМИРОВАНИЕ ПАРАМЕТРОВ АВИАЦИОННОГО ДВИГАТЕЛЯ БОЛЬШОГО РЕСУРСА ДЛЯ МНОГОЦЕЛЕВОГО САМОЛЕТА Специальность 05.07.05 – Тепловые, электроракетные двигатели и энергоустановки летательных аппаратов АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук Уфа - 2009 1 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы. Состояние отечественного двигателестроения и мер, направленных на вывод авиационного комплекса в целом из...»

«ДОЛГУШИН Александр Борисович СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ПРОГРАММНО-ЦЕЛЕВОГО УПРАВЛЕНИЯ ПРИРОДОПОЛЬЗОВАНИЕМ (НА ПРИМЕРЕ ПРИОРИТЕТНОГО НАЦИОНАЛЬНОГО ПРОЕКТА) Специальность 08.00.05 – Экономика и управление народным хозяйством (экономика природопользования) АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата экономических наук Москва 2012 2 Работа выполнена на кафедре управления природопользованием и охраны окружающей среды Федерального государственного бюджетного...»

«Петросян Лилит Грантовна ОЦЕНКА НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫХ СВОЙСТВ КСЕНОНА ПРИ ОПЕРАЦИЯХ У БОЛЬНЫХ С ОБЪЕМНЫМИ ОБРАЗОВАНИЯМИ ГОЛОВНОГО МОЗГА 14.01.20 - анестезиология и реаниматология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва- 2014 г. 1 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского Российской академии медицинских наук, отделении анестезиологииреанимации...»

«РАЗИНКОВ ДМИТРИЙ ГЕННАДИЕВИЧ ТЕОРЕТИКО-ПРАВОВЫЕ ОСНОВЫ ЗАЩИТЫ ЛИЧНЫХ НЕИМУЩЕСТВЕННЫХ ПРАВ РОССИЙСКИХ ГРАЖДАН Специальность 12.00.01 – теория и история права и государства; история учений о праве и государстве АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата юридических наук Санкт-Петербург 2 Работа выполнена на кафедре теории и истории государства и права НОУ ВПО Юридический институт (Санкт-Петербург) Научный руководитель :...»

«ХАМИТОВА СВЕТЛАНА МИХАЙЛОВНА ОСОБЕННОСТИ РЕПРОДУКЦИИ СОСНЫ КЕДРОВОЙ СИБИРСКОЙ В УСЛОВИЯХ ИНТРОДУКЦИИ (НА ПРИМЕРЕ ВОЛОГОДСКОЙ ОБЛАСТИ) 06.03.01 – Лесные культуры, селекция, семеноводство АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата сельскохозяйственных наук Архангельск - 2012 Работа выполнена на кафедре лесного хозяйства ФГБОУ ВПО Вологодская государственная молочнохозяйственная академия им. Н.В. Верещагина. Научный руководитель : доктор сельскохозяйственных...»








 
2014 www.av.disus.ru - «Бесплатная электронная библиотека - Авторефераты, Диссертации, Монографии, Программы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.